A Római Birodalom utolsó másfél századában a császárok székhelye, a katolicizmus egyik fellegvára, Szent Ambrus püspök működésének színtere volt. A népvándorlás idején Attila hadai is elérték.
774-ben Frank Birodalom része lett. A 10. században a lombardiai városszövetség központja volt, a Hohenstaufok ellen küzdött, de Barbarossa Frigyes földig romboltatta 1164-ben. A középkori virágzás, béke a Visconti hercegek uralma alatt jött el Milánó számára. A 15. században a Sforzák uralkodtak felette, a reneszánsz korát élte.
1492-ben XII. Lajos francia király bejelentette igényét a városra. Ezután a franciák és osztrákok háborúztak érte, majd spanyol uralom alá került. A 19. század elején elérték a napóleoni háborúk. 1814-től a francia irányítású Itáliai Királyság bukása után ismét Habsburg irányítás alá került, mint az Osztrák Császársággal perszonálunióban álló Lombard–Velencei Királyság fővárosa.
1859-ben Lombardiával együtt francia birtokká vált, majd Savoyáért cserébe az Olasz Királysághoz került. 1919-ben itt alapították meg az olasz fasiszta párt elődjét. 1944-ben a várost a brit-amerikai bombázások lerombolták.